临床医学研究，临床医学研究与实践杂志
2023年6月2日至6日，ASCO年会即将在美国芝加哥召开，官网已经公布了2900+份摘要标题，魔方选取了5项结直肠癌领域值得关注的临床研究，并补充相应的背景资料和大家分享。
1、FOLFOXIRI plus bevacizumab and atezolizumab as upfront treatment of unresectable metastatic colorectal cancer（mCRC）: Updated and overall survival results of the phase II randomized AtezoTRIBE study（NCT03721653）摘要号：3500
既往研究中，免疫检查点抑制剂对错配修复表达正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌患者未显示出临床获益。FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）和贝伐珠单抗或能增加pMMR/MSS肿瘤的免疫原性。
AtezoTRIBE是一项多中心、开放标签、随机、对照、II期临床试验。纳入218名不可切除、既往未经治疗的转移性结直肠癌患者，按1:2随机分为对照组（n=73）和试验组（n=145）。对照组接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，试验组接受相同方案联合阿替利珠单抗（T药组）。研究的主要终点是PFS。2022年5月27日，在Lancet Oncology发表了研究结果。
中位随访时间为19.9个月，数据显示，T药组的中位PFS为13.1个月，对照组为11.5个月（HR=0.69，80%CI 0.56–0.85；P=0.012；校正HR=0.70；80%CI 0.57–0.87，log-rank test P=0.018）（下图）。
安全性方面，最常见的3~4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、腹泻和发热性中性粒细胞减少。T药组有39例（27%）、对照组有19例（26%）患者报告了严重不良事件。T药组报告了2例（1%）治疗相关死亡，对照组未报告。此次ASCO会议将公布包含OS在内的更新数据。
AtezoTRIBE研究主要信息. 图片来自医药魔方DeepMed数据库
2、Trastuzumab deruxtecan（T-DXd） in patients with HER2-overexpressing/amplified （HER2+） metastatic colorectal cancer（mCRC）: Primary results from the multicenter, randomized, phase 2 DESTINY-CRCO2 study（NCT04744831） 摘要号：3501
德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批用于乳腺癌、NSCLC、胃癌、胃食管结合部癌的治疗，目前正在对包括结直肠癌在内的其他实体瘤类型进行评估。在II期DESTINY-CRC01研究中，纳入了RAS野生型mCRC患者，既往治疗中位线数为4。HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）mCRC患者的初步结果显示，接受T-DXd治疗（6.4 mg/kg）获得的ORR为45.3%（24/53，95%CI 31.6-59.6%），中位PFS为6.9个月。在既往接受过抗HER2治疗的患者中也观察到抗肿瘤活性（下图）。
虽然T-DXd两个剂量水平（5.4 mg/kg，6.4 mg/kg）在多个癌种中显示出临床疗效，但5.4 mg/kg剂量尚未在HER2过表达mCRC患者中进行评估。初步数据还提示，与其他抗HER2疗法不同，T-DXd可能在RAS突变mCRC中也具有活性。
DESTINY-CRC02旨在评估T-DXd在HER2过表达、RAS野生型或突变型mCRC患者中的有效性和安全性，剂量分为5.4 mg/kg和6.4 mg/kg。这是一项多中心、随机、双盲、双臂平行II期研究，将分为两个阶段进行。纳入HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）的局晚期、不可切除或转移性结直肠癌患者，既往接受过化疗、抗EGFR治疗、抗VEGF治疗和/或PD-1/PD-L1抑制剂治疗，既往接受过抗HER2治疗是允许的。
研究的第一阶段，患者被随机1:1接受T-DXd 5.4 mg/kg（n=40，组1）或6.4 mg/kg（n=40，组2），将根据ECOG PS（0或1）、HER2状态（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）和RAS状态（野生型或突变型）进行分层。第一阶段入组完成后，纳入符合条件的患者进行第二阶段（n=40），将接受5.4 mg/kg的T-DXd治疗，直至疾病进展或出现其他停药标准。目标是在60个研究中心招募120名患者。主要目的是评估5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量T-DXd的疗效，通过盲态独立中心评估（BICR）主要终点ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、PFS、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、OS、药代动力学和安全性等。
3、Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial. （NCT01918527） 摘要号: LBA3503
该研究的目的是比较术前新辅助化疗+手术与局晚期结肠癌的标准治疗即手术+术后辅助化疗的有效性和安全性。部分接受新辅助化疗的患者术后可能不需要辅助化疗，如果是这样，可以省去5个周期的化疗。研究计划纳入250名患者，分为两组：1、传统治疗组，即手术+4到8个周期的辅助治疗（卡培他滨+奥沙利铂）；2、新辅助化疗组，即术前3个周期的新辅助化疗+手术，如果术后有指征可给与辅助化疗。研究的主要终点是2年无病生存期（DFS）。
4、Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: 7-year results of PRODIGE 23 phase Ill trial, a UNICANCER GI trial （NCT01804790）摘要号：LBA3504
局晚期直肠癌的放化疗、手术和辅助化疗可以控制局部病变，但远处转移仍很常见。进行这项研究的目的是评估术前放化疗前进行新辅助化疗是否可以降低远处复发的风险。这是一项开放标签、多中心、随机的III期试验。纳入既往未经治疗的直肠腺癌cT3或cT4 M0患者，随机（1:1）分配到新辅助化疗组或标准治疗组。新辅助化疗组接受新辅助化疗FOLFIRINOX（奥沙利铂，伊立替康，亚叶酸钙，氟尿嘧啶）+放化疗+全肠系膜切除术+辅助化疗（3个月改良FOLFOX6或卡培他滨）。标准治疗组接受术前放化疗+全肠系膜切除术+辅助化疗（6个月）。主要终点是ITT人群的3年DFS。
2021年4月，Lancet Oncol发表了研究结果。461例患者被随机分配到新辅助化疗组（n=231）和标准治疗组（n=230）。中位随访46.5个月，新辅助化疗组的3年DFS为76%，标准治疗组为69%（HR=0.69，95%CI 0.49-0.97，p=0.034） （下图） 。3年OS率分别为91%和88%。远处转移发生率分别为17%和25%。
整个治疗期间，新辅助化疗组有63名（27%）、标准护理组有50名（22%）患者发生了严重不良事件。辅助治疗期间，新辅助化疗组有18例（11%）、标准治疗组有36例（23%）发生严重不良事件；周围神经病变的发生率分别为12%和21%。结果提示，术前放化疗前使用FOLFIRINOX强化化疗可显著改善cT3或cT4 M0直肠癌患者的预后。新辅助化疗组的DFS率显著提高，神经毒性降低。此次ASCO会议上将公布7年随访的更新数据。
PRODIGE 23 UNICANCER GI研究主要信息. 图片来自医药魔方DeepMed数据库
5、Efficacy of panitumumab in patients with left-sided disease. MSS/MSI-L，and RAS/BRAF WT：A biomarker study of the phase III PARADIGM trial （NCT02394795） 摘要号：3508
PARADIGM旨在评估在标准一线化疗中加入panitumumab（抗EGFR单克隆抗体）与贝伐珠单抗（抗VEGF单克隆抗体）治疗RAS野生型左半转移性结直肠癌的疗效和安全性。这是一个来自日本的随机、开放标签、III期临床试验，纳入了823名初治RAS野生型、不可切除的转移性结直肠癌患者，分为panitumumab + mFOLFOX6组（n=411）和贝伐珠单抗+ mFOLFOX6组（n=412）。主要终点OS首先在左半患者中进行评估，然后在总人群中进行评估。次要终点包括PFS、ORR、DOR和R0切除率。
纳入的患者中有604例（75.3%）为左半原发肿瘤。中位随访时间为61个月。左半患者中，panitumumab组的中位总生存期为37.9个月，贝伐单抗组为34.3个月（HR=0.82，95.798% CI：0.68-0.99，P=0.03），全人群中分别为36.2和31.3个月（HR=0.84，95% CI：0.72-0.98，P=0.03）。
常见的治疗期间出现的不良事件是痤疮样皮疹（panitumumab组：74.8%，贝伐珠单抗组：3.2%)，周围感觉神经病变（panitumumab组：70.8%，贝伐珠单抗组：73.7%），口腔炎（panitumumab组：61.6%，贝伐珠单抗组：40.5%）。研究结果提示，在RAS野生型转移性结直肠癌患者中，与贝伐珠单抗相比，在标准一线化疗中联合panitumumab可显著提高左半结直肠癌患者和总人群的OS。
抗EGFR和抗VEGF的一线之争由来已久。2023 ASCO GI会议期间，随着上述研究结果的公布，引发了新一轮的讨论：抗EGFR是否应该作为一线方案的基本用药？正方观点主要有，结合FIRE-3和CALGB 80405研究，均显示左半RAS野生型患者能从抗EGFR一线治疗中取得OS获益，且通过ctDNA检测，能给临床用药带来更多信息。反方观点主要有，在PARADIGM研究中，左半原发灶贝伐珠单抗组中，有45%的患者在后线未接受抗EGFR治疗，这将影响最终结果；STRATEGIC-1研究提示，西妥昔单抗+化疗→贝伐珠单抗+化疗组和贝伐珠单抗+化疗→抗EGFR治疗±化疗组，两组间的疾病控制时间（duration of disease control，DDC）相似，OS也未显示出统计学显著性 （下图） ；此外，使用抗EGFR治疗的临床毒性和经济毒性也不能忽视。
2023年ASCO GI期间，另一项摘要“RAS野生型转移性结直肠癌患者对panitumumab的阴性高选择：III期PARADIGM的生物标志物研究”也给大家带来更多思考，通过ctDNA检测与抗EGFR治疗原发耐药相关的基因改变来评估高选择患者的可行性。
预计的高选择性基因改变包括：RAS、BRAF、PTEN、HER2、MET以及ALK/RET/NTRK1融合。高选择性基因阴性患者接受panitumumab的OS优于贝伐珠单抗组，中位OS提高7个月（HR=0.75）。而在存在基因改变的患者，接受panitumumab治疗并不具有优势 （下图） 。同时，即使在右半患者中，通过基因评估，或能筛选出对抗EGFR治疗可获益的人群。而将在今年ASCO公布的有关生物标记物的新数据，能给临床应用带来更多参考。
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