考研西南大学，考研西南大学有多难
导语
近日，西南大学化学化工学院郭其祥教授团队在手性醛与过渡金属联合催化研究领域取得重要研究进展，相关成果以“Chiral aldehyde-nickel dual catalysis enables asymmetric α−propargylation of amino acids and stereodivergent synthesis of NP25302”为题在国际学术期刊Nature Communications发表（Nat. Commun.,2022, 13, 7290）。
前沿科研成果
手性醛/镍联合催化氨基酸酯的不对称炔丙基化反应
研究背景：
郭其祥教授团队自2014年提出“基于亚胺活化的手性醛催化”策略以来，一直致力于该策略的应用推广研究，相继实现了手性醛催化N-未被保护氨基酸酯的多种不对称α-官能化转化（Chem. Sci.2014, 5, 1988; J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 9774; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 5159; Nat. Commun.2020, 11, 5372）。经过近年来的发展，该策略已经成为一种实现氨基酸酯及其类似物的不对称α-官能化的成熟且有用的工具。
由有机催化和过渡金属催化组成的组合催化体系往往能够实现单一催化体系难以实现的有机转化，同时在不对称催化中表现出了强大的立体选择性控制能力。2019年，郭其祥教授课题组首次报道了手性醛与过渡金属钯的联合催化体系，并先后实现了氨基酸酯的不对称α-烯丙基化和芳甲基化反应（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 5159; Org. Lett.2021, 23, 1463; Nat. Commun.2022, 13, 2509）。
实验部分：
新组合催化体系的开发是不对称催化中重要且有意义工作。镍作为一种有机反应中广泛使用的过渡金属催化剂，在交叉偶联、C-H活化、还原偶联等反应中均表现出了优秀的催化能力。因此，作者尝试将手性醛与镍相结合，发展一个新的手性醛-镍的双催化体系，进一步拓展手性醛/过渡金属联合催化策略的适用范围。本工作通过合理设计，通过手性醛活化NH2-无保护的氨基酸酯，而过渡金属镍通过与炔丙醇酯作用形成联烯基镍活性物种，以实现氨基酸酯的直接不对称α-炔丙基化反应（图1）。
图1. 手性醛-镍双催化体系实现氨基酸酯的不对称α-炔丙基化反应（图片来源：Nat. Commun.）
基于以上设想，作者以丙氨酸叔丁酯和3-苯基炔丙醇酯作为底物，炔丙醇酯的离去基团、碱、反应浓度、手性醛催化剂、膦配体等反应条件，以及手性醛与手性配体之间的手性匹配关系进行了系统的优化（图2）。最终确定了最优的反应条件，在该条件下能够以92%的分离收率和96% ee得到目标产物4a。
图2. 反应条件的筛选（图片来源：Nat. Commun.）
在最优的反应条件下，作者对各种丙炔醇衍生物和氨基酸酯的底物适用范围进行了考察。实验结果表明，反应对各种取代的3-芳基炔丙醇和3-烷基炔丙醇乙酸酯均具有很好的适用性，能够以优秀的收率和对映选择性获得相应的目标产物。但仲醇结构的底物2aa在最该条件下不具有反应活性（图3）。
对氨基酸底物的考察发现，对于氨基酸结构中的脂肪族烷基、烯基、硫醚和酯基结构均具有很好的官能团兼容性，能够给出良好到优秀的收率和对映体选择性。对于位阻较大的苯甘氨酸酯类底物，通过增加醛催化剂的用量也能获得好的收率和立体选择性（图4）。
图3. 炔丙醇酯的底物适用范围（图片来源：Nat. Commun.）
图4. 氨基酸酯的底物适用范围（图片来源：Nat. Commun.）
为了说明该方法学在合成化学中的应用价值，作者以手性醛/镍联合催化的丙氨酸甲酯1b与炔丙醇酯衍生物2c的不对称α-炔丙基化反应作为手性单元构建的关键步骤，经过8步化学转化，完成了双吡咯烷结构生物碱NP25302的立体发散全合成（图5）。
图5. NP25302立体发散全合成（图片来源：Nat. Commun.）
最后，作者对反应的机理进行了研究（图6），具体如下：1）以缺少2ˊ-OH的手性醛3l和3m作为催化剂时未能得到目标产物，该控制实验说明2ˊ-OH对于反应活性是至关重要的（图6a）；2）研究了催化体系中金属镍和Lewis酸的作用，在没有Ni(COD)2存在的情况下反应是不能发生的，而在缺少ZnCl2时反应的收率大幅下降，表明Lewis酸对反应具有加速效应（图6b）；3）以丙氨酸叔丁酯和手性醛3i形成的Schiff碱作为底物进一步研究了ZnCl2的作用，结果显示目标产物的收率和ee随ZnCl2当量的不同而变化（图6c），这表明ZnCl2可能参与到了过渡态中，并在对映选择性控制中起着重要作用；4）研究了产物4a与手性醛3i/手性配体L1两个手性源之间的对映纯度的非线性效应，结果表明手性醛和手性配体与4a的对映选择性均是呈线性关系，因此可以推测只有一个手性醛分子和一个手性配体参与到过渡态中（图6d）。最后，结合以上控制实验和产物的绝对构型提出了如图6e所示的可能的催化循环及立体控制模型TS-I。
图6. 反应机理研究（图片来源：Nat. Commun.）
课题组简介
郭其祥，西南大学化学化工学院研究员，博士生导师，重庆市学术技术带头人。2002年于东北师范大学化学系应用化学专业获得学士学位。2007年于中国科学院成都有机化学研究所获得有机化学博士学位，师从蒋耀忠研究员和龚流柱教授，同年进入桑迪亚（上海）有限责任公司工作，任高级有机合成研究员、课题组长。2008年以特聘教授进入西南大学化学化工学院工作，2013年转评为研究员。主要从事有机合成方法学、不对称催化合成方法学的开发以及重要手性有机化合物的合成研究。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett.等化学类杂志上。主持了4项国家自然科学基金面上项目。2012年入选教育部新世纪优秀人才支持计划，2017年入选重庆市科技创新领军人才支持计划，2019年入选江苏省淮安市“淮上英才计划”。2017年获得重庆市自然科学三等奖，排名第一，2019年获得“唐立新优秀学者奖”。
（课题组合影）
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